Antivirales experimentales, los nuevos bálsamos de Fierabrás

¿Qué hacer ante la insuficiente evidencia científica y los conflictos de intereses que rodean los fármacos que están siendo ensayados contra el Síndrome Covid 19? Este informe, resultado de una investigación llevada a cabo por una enfermera integrante de ALO, se centra en el fármaco antiviral Remdesivir (Veklury). En primer lugar, se muestra que no existen datos de seguridad y eficacia suficientes para administrar este medicamento según el análisis realizado por el Servicio Navarro de Salud, basado en los distintos ensayos que se han llevado a cabo con este tratamiento. Es por ello que Remdesivir tiene una autorización condicional de comercialización. En segundo lugar, se plantea la posibilidad de la existencia de importantes conflictos de intereses entre distintas organizaciones. Por último, se exponen algunas ideas que pueden guiarnos como pacientes y como profesionales.

Si has tenido un familiar que ha fallecido en algún momento desde que se declaró la pandemia por coronavirus SARS COV 2 y ha recibido fármacos que se estén usando de forma experimental para tratar la COVID 19; si a ti mismo durante la hospitalización te han administrado estos fármacos, y has sufrido daño en el hígado, corazón, riñones o has tenido algún otro problema. E incluso si han tratado de coaccionarte con frases como: “es la única manera de salir adelante”,para administrarte este fármaco es necesario que participes en el estudio porque es la única manera de conseguirlo”, “no hace falta que firmes nada para ponerte este tratamiento”. Entonces, puede que sea de tu interés continuar leyendo este informe.

En primer lugar, se pretende mostrar que no existen datos de seguridad y eficacia suficientes para administrar este medicamento, según el análisis realizado por el Servicio Navarro de Salud, basado en los distintos ensayos que se han llevado a cabo con este tratamiento. Es por ello que Remdesivir tiene una autorización condicional de comercialización [1]. En segundo lugar, se plantea la posibilidad de la existencia de importantes conflictos de intereses entre distintas organizaciones.  

Por último, se exponen algunas ideas que pueden guiarnos y una breve conclusión.

1) ANÁLISIS DE LOS ESTUDIOS DISPONIBLES SOBRE REMDESIVIR

El Remdesivir es un fármaco que inicialmente se desarrolló como terapia para combatir la enfermedad del virus del ébola. Sin embargo, en sus ensayos iniciales se observó que aumentaba la mortalidad de los pacientes que lo recibían en comparación con otros fármacos de anticuerpos monoclonales[2]. El documento sobre Remdesivir elaborado por el Ministerio de Sanidad de España[3] ignoró aspectos importantes como el conflicto de intereses, y sólo se centró en un único ensayo. Por esta razón, este artículo se ha basado en el informe presentado por el Servicio de Salud Navarro[4], que incluye mayor información y ofrece un enfoque más objetivo de los efectos de Remdesivir.

Los estudios analizados son los siguientes:

– WHO Solidarity Trial Consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO Solidarity Trial results

Promovido por la OMS. La información disponible no revela mediciones en los cambios de la carga viral. No se han observado cambios de mortalidad por todas las causas que sean significativos al tratar a los pacientes con este fármaco, ni tampoco los que se encontraban con enfermedad moderada o grave. Además, falta información cuantitativa sobre variables secundarias y no se han detectado diferencias en la necesidad de ventilación, así como en la duración del ingreso hospitalario. El fármaco es donado por GILEAD.

-WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, Preziosi MP, Sathiyamoorthy V, Abdool Karim Q, Alejandria MM, Hernández García C, et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results.
NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2023184
[5]

Aun habiéndose actualizado la publicación, se mantienen incertidumbres acerca de la eficacia y seguridad mencionadas en el apartado anterior. Destacar que, al ser de etiqueta abierta (los investigadores y participantes conocen el fármaco que se les administra), sumado a la falta de placebo, son sesgos importantes que pueden alterar los resultados. 

– Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19 – Final report. NEJM. 2020. Doi: 10.1056/NEJMoa2007764.

 Promovido por el NIAID (Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas estadounidense) y otras organizaciones públicas. No revela mediciones en los cambios de la carga viral. No hay diferencias estadísticas significativas para la mortalidad al haberlo administrado. La variable temporal “tiempo hasta la recuperación” no se establece en función de parámetros clínicos, ni escalas de gravedad. Es subjetiva, de manera que el investigador influye en esta categoría. El beneficio mencionado sólo se produce en pacientes que requieren aporte de oxígeno sin medidas extraordinarias, no en casos graves. La información acerca del cegamiento es escasa y no confiable. De los 40 investigadores que firman el artículo, un 15% declaró haber estado vinculado de forma económica con Gilead. En concreto, Nina Singh “percibió 5800 dólares de Gilead en 2017 en concepto de consultoría y otros gastos”.

Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, Arribas López JR, Cattelan AM, Viladomiu AS, et al. Effect of Remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate Covid-19. JAMA. 2020. Doi: 10.1001/jama.2020.16349.

Promovido por GILEAD. La información disponible no revela mediciones en los cambios de la carga viral. Teniendo en cuenta que tan solo el 38% de los pacientes cumplieron la terapia no se han visto diferencias estadísticas significativas al analizar la variable principal: diferencia en la situación clínica a los 11 días estimada mediante una escala de 7 puntos. “Más de la mitad de los autores declaran conflictos de interés”.

-Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, et al. Remdesivir in adults with severe COVID- 19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9

Promovido por instituciones académicas chinas. Se finaliza de manera prematura por haber dificultades en el reclutamiento de participantes. No se encontraron diferencias en los resultados tras recibir el fármaco y el placebo, ni tampoco en la mortalidad. La tasa de efectos adversos fue similar en ambos grupos, aunque fue más frecuente la interrupción del tratamiento en el grupo de personas que recibían el fármaco.

-Goldman J, Lye D, Hui D, Marks KM, Bruno R, Montejano R, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe COVID19. NEJM 2020. Doi: 10.1056/NEJMoa2015301

 Estudio promovido por la compañía que fabrica Remdesivir. Este estudio no cuenta con grupo control, por lo que no se puede concluir su contribución en la mejora.

– Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid19. NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2007016

No existe grupo control, el tamaño de muestra es reducido, así como el tiempo de seguimiento, se desconoce información de la carga viral y sobre 8 de los pacientes que se tratan al inicio y de los que no se ofrece información adicional.

Puesto que es un medicamento en fase experimental no se ha podido establecer de forma sólida su perfil de seguridad[6]. Lo que dificulta la notificación de efectos adversos al no conocerse aún cuáles son. Esto supone un problema para establecer dicho perfil por no comunicarse todos los efectos adversos que se producen, como se refleja en en el Boletín nº51 de Farmacovigilancia[7] emitido por la Comunidad Autónoma del País Vasco.

2) ANÁLISIS DE LA POSIBLE EXISTENCIA DE CONFLICTOS DE INTERESES EN EL CONTEXTO ACTUAL

El documento del Servicio Navarro de Salud sugiere que al menos tres de los estudios analizados presentan conflictos de intereses. En primer lugar, la farmacéutica que promueve el Remdesivir, en este caso GILEAD.

Desde la Organización Mundial de la Salud (OMS) se crea el “Fondo de Respuesta Solidaria a la COVID-19” para enfrentar la crisis sanitaria. Una de las actividades del plan estratégico es la investigación en tratamientos[8].  Según datos de La Vanguardia “la OMS ya ha recibido 53 millones de dólares de más de 173.000 donantes, tanto personas como organizaciones, para financiar este ensayo”[9,10]. De entre esas empresas se encuentra GILEAD con el aporte de 2.107.450 de dólares para fines especificados[11]. La OMS informa que ninguno de los fabricantes de los fármacos aportó financiación, pero sí hicieron donaciones de dichos medicamentos. En este caso, GILEAD donó Remdesivir[12].

La propia OMS justifica la falta de doble ciego en el ensayo por la necesidad de tener resultados cuanto antes[13]. Es decir, se conoce el fármaco que se administra y el grupo al que pertenece la persona a la que se le da. Esto supone un sesgo que dificulta la obtención de datos confiables de eficacia en la investigación. En su página web se explica que “los procedimientos de ensayo se han simplificado mucho, pero son restrictivos. No es necesario cumplimentar formularios, y los procedimientos de ensayo son mínimos pero rigurosos”. Si hasta ahora se ha seguido una metodología determinada como aval de seguridad, ¿de qué manera se vería afectada la investigación al actuar así?

Esta organización, pese a promover el ensayo clínico Solidarity, en noviembre de 2020 comunica en su página web que no recomienda su administración al no haber pruebas de que mejore la supervivencia[14].  Así, durante un tiempo deja de administrarse, para después volverse a usar en torno a febrero de 2021. Una posible explicación es que de esta manera se haya podido dar luz verde a la vacunación. Pues es también en noviembre del año pasado cuando en los medios de comunicación se anunció la puesta a punto de las vacunas[15]. Si se tiene en cuenta que uno de los criterios de la FDA (Administración de Medicamentos y Alimentos) para autorizar el uso de emergencia de la vacuna de Pfizer-Biontech era que “no existiese una alternativa adecuada, aprobada y disponible al producto para diagnosticar, prevenir o tratar la enfermedad o condición”[16], cabe preguntarse qué habría pasado si se hubiera seguido aplicando de forma ininterrumpida ese tratamiento, ¿la vacuna de Pfizer habría sido autorizada?

En España, a partir del fondo COVID-19, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), encargado de la gestión de las ayudas en investigación, cofinanciadas por la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER)[17], ha aprobado el ensayo internacional Solidarity[18], protagonizado y financiado por el Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Clínico San Carlos[19].

Además de este ensayo, el Hospital Clinic, que es impulsor del grupo de investigación de ISGlobal a nivel hospitalario[20], en lo referente al Remdesivir, ha realizado un estudio descriptivo con la experiencia de 123 pacientes a los que se les ha administrado ese medicamento. En la noticia publicada en Redacción Médica sobre este estudio se explica que se ha asociado “al fármaco a una baja tasa de mortalidad en estos pacientes y un buen perfil de seguridad. La administración temprana de este antiviral consigue disminuir la estancia hospitalaria y hace menos necesaria la utilización de ventilación mecánica” como ha sucedido en el ensayo ACTT-1 que citan como referencia[21]. Los datos que aporta el Servicio Navarro de Salud confrontan lo citado, ya que tras analizar los resultados de este ensayo detectan que fue interrumpido de manera prematura, el cegado no fue suficiente y no existen diferencias en la mortalidad entre el uso de Remdesivir y la administración del placebo. Recogido también en la publicación del propio estudio14.

La compañía biotecnológica, Gilead Sciences, y la Universidad de Barcelona conservan sus vínculos una vez más al haberse renovado su acuerdo para la cátedra en investigación del VIH y hepatitis virales en el Hospital Clinic[22]. Gilead contribuyó con Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) para que se celebrase la sesión científica formativa para profesionales: “Actualización sobre el SARS-CoV2 y la COVID-19”[23,24], en la que participaron Jordi Vila Estapé, jefe del Servicio de Microbiología del Hospital Clínic de Barcelona y presidente de Seimc[25], y el Dr. Josep Mallolas,director de la Cátedra de Investigación “VIH-Hepatitis Virales” UB-Gilead, profesor del Departamento de Medicina de la UB y jefe de la Unidad de VIH del Hospital Clinic de Barcelona[26], entre otros.

La existencia de estas relaciones y la lectura del artículo publicado en la revista digital Acta Bioethica “Los conflictos de intereses”[27], en el que se enuncian distintas formas que tiene la industria para ejercer su influencia en el ámbito médico, como puede ser la financiación de la formación continuada. Invita a preguntarse cuáles son los motivos por los que el Hospital Clinic apoya el uso de este tratamiento cuando no hay suficientes datos de seguridad y eficacia. Así mismo, si los resultados de su estudio podrían estar condicionados en función de los acuerdos entre el centro hospitalario y la compañía.

Surgen otras dudas que cuestionan el grado de responsabilidad de las instituciones, por ejemplo, el ISCIII, la OMS, que financian estos estudios al permitir tales sesgos en la información.

 Cuanto menos es razonable reflexionar sobre si el cuidado de la salud de la población está por encima, o no, de los intereses individuales de las personas que componen estas instituciones.

3) ¿QUÉ PODEMOS HACER?

            1) Solicitar una segunda opinión médica para tener otras perspectivas de la situación. Se pide conforme a lo dispuesto en la legislación de la Comunidad Autónoma correspondiente. En el caso de Galicia, se puede consultar el Decreto 54/2015, de 12 de marzo, por el que se regulan el procedimiento y los efectos de la garantía del derecho a la segunda opinión médica en el Sistema público de salud de Galicia[28]. E incluso, aunque más costoso económicamente, realizar un test de farmacogenética en un laboratorio privado (no se hace en los públicos) para saber si nuestro organismo tolera el fármaco en cuestión.

            2) Exigir autopsias toxicológicas. Si se da la circunstancia de que el equipo médico o el hospital se oponen a su realización, solicitar esa decisión del equipo u hospital por escrito y valorar tramitar una denuncia.

            3) Se trata de un medicamento experimental, por lo que cabe la posibilidad de daños graves a largo plazo que en este momento se desconocen. Conviene pedir por escrito el consentimiento informado y toda la información ampliada disponible conforme a lo dispuesto en la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica, Capítulo II artículo 4 y Capítulo IV artículo 8.2[29].

            4) En la actualidad los efectos secundarios de los fármacos están infradiagnosticados. Es importante que los notifiquemos, tanto profesionales de la salud, como usuarios, para tener un perfil más completo de la seguridad de los mismos[30]. Por lo que, tanto usuarios como profesionales pueden registrarlo aquí: https://www.notificaram.es/Pages/CCAA.aspx#no-back-button

            5) Si se percibe coacción para participar en el ensayo clínico a través de frases como las que se mencionan al inicio del documento. Se puede grabar la conversación sin necesidad de consentimiento, siempre y cuando uno esté participando en ella y no la difunda. Ésta puede ser usada como prueba ante un juez en el caso de que se inicie una denuncia[31].

            6) Una vez de alta en casa, explicar al médico de cabecera la participación en dicho ensayo o el tratamiento recibido y solicitarle una analítica de sangre completa y seguimiento para asegurar que no hay daño en ningún órgano.

            7) Solicitar tratamientos alternativos. Está, por ejemplo, la experiencia de Bolivia[32] que aprobó el dióxido de cloro[33], mucho más inocuo que el remdesivir.

A modo de conclusión, la presión de la industria farmacéutica[34,35] fuerza a la autorización del Remdesivir, un fármaco del que no se dispone información suficiente para avalar su beneficio, pero que es administrado en el entorno hospitalario.

Éste se podría considerar otro ejemplo más de la falta de rigor y fundamento científico con el que se ha abordado la pandemia de Covid 19.

Autoría: B.H, Enfermera del Servicio Público de Salud de España


Referencias:

[1]https://www.redaccionmedica.com/secciones/industria/covid-ema-renueva-autorizacion-remdesivir-gilead-8168

[2] Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, Jr., Tshiani Mbaya O, Proschan M, Mukadi D, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. NEJM 2019;381(24):2293-303. doi: 10.1056/NEJMoa1910993

[3]https://www.mscbs.gob.es/profesionales/farmacia/valtermed/docs/20200908_Protocolo_farmacoclinico_remdesivir2.pdf

[4] http://www.navarra.es/NR/rdonlyres/6EAA15A8-75D9-4C43-B218-98D590FC247D/467715/Informeremdesivir15122020.pdf

[5] https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2023184

[6] https://docs.bvsalud.org/biblioref/2020/05/1096930/remdesivir-rev-rapida-18-05-2020-2.pdf

[7]https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/boletines_farmacovigilancia/es_def/adjuntos/Boletin_Farmac-vigilancia-n-51.pdf

[8] https://www.who.int/es/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/donate

[9] https://www.who.int/es/about/funding/contributors

[10] https://www.lavanguardia.com/vida/20200402/48266640601/el-ensayo-clinico-solidarity.html

[11] https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA73/A73_INF3-sp.pdf

[12] https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments/interim-results

[13] https://www.who.int/es/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

[14] https://www.who.int/es/news-room/feature-stories/detail/who-recommends-against-the-use-of-remdesivir-in-covid-19-patients

[15] https://gacetamedica.com/politica/la-estrategia-de-vacunas-frente-a-la-covid-19-estara-lista-el-23-de-noviembre/

[16] https://www.govinfo.gov/content/pkg/USCODE-2012-title21/pdf/USCODE-2012-title21-chap9-subchapV-partE-sec360bbb-3.pdf

[17]https://www.isciii.es/QueHacemos/Financiacion/Seguimiento/Cofinanciacion_Union_Europea/Paginas/Fondos-Estructurales-(FEDER-FSE).aspx

[18]https://www.ciencia.gob.es/portal/site/MICINN/menuitem.edc7f2029a2be27d7010721001432ea0/?vgnextoid=020a6ffd04451710VgnVCM1000001d04140aRCRD&vgnextchannel=4346846085f90210VgnVCM1000001034e20aRCRD

[19] https://reec.aemps.es/reec/public/detail.html

[20] https://www.isglobal.org/quienes-somos

[21] https://www.redaccionmedica.com/secciones/industria/covid-remdesivir-eficacia-confirmada-vida-real-5068

[22] https://isanidad.com/186193/gilead-y-la-ub-presentan-la-ii-edicion-de-la-catedra-de-investigacion-vih-hepatitis-virales/

[23] https://asscat-hepatitis.org/coronavirus-gilead-y-seimc-forman-a-mas-de-8-000-profesionales/

[24] https://seimc2021.org/images/site/SEIMC_2021_PROGRAMA.pdf

[25] http://cdb.hospitalclinic.org/facultativos/57/jordi-vila-estape

[26] https://www.clinicbarcelona.org/profesionales/josep-mallolas

[27] https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1726-569X2011000100006

[28] https://www.sergas.es/Asistencia-sanitaria/Documents/581/decreto54_2015_es.pdf

[29] https://www.boe.es/buscar/pdf/2002/BOE-A-2002-22188-consolidado.pdf

[30]https://www.euskadi.eus/contenidos/informacion/boletines_farmacovigilancia/es_def/adjuntos/Boletin_Farmac-vigilancia-n-51.pdf

[31] https://www.burovoz.es/legal-grabar-conversaciones-sin-consentimiento/

[32] https://cnnespanol.cnn.com/2020/08/06/camara-de-diputados-de-bolivia-aprueba-dioxido-de-cloro-como-tratamiento-para-coronavirus/

[33] https://www.hilarispublisher.com/open-access/determination-of-the-effectiveness-of-chlorine-dioxide-in-the-treatment-of-covid-19.pdf

[34] https://www.publico.es/ciencias/farmacias-presion-industria-farmaceutica-principales-causas-desabastecimiento-farmacos.html

[35] https://www.redaccionmedica.com/opinion/salvador-diaz-lobato/el-codigo-de-farmaindustria-y-la-presion-de-los-laboratorios-4389

Un Comentario

  1. marga

    Me parece muy interesante vuestra iniciativa, pero me sorprende no encontrar ningún post sobre la ivermectina y otros tratamientos tempranos ninguneados y que cada vez se hace más evidente que son muy efectivos. Podéis ver sobre ellos en FLCCC.NET

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